My first Blog

Grip op genen

Robot zoekt aangrijppunten voor medicijnen tegen Parkinson

‘De genetica lost haar therapeutische belofte teleurstellend langzaam in’, constateert professor Peter Heutink. Dat het beter kan, laat hij zien met zijn onderzoek naar aangrijpingspunten voor geneesmiddelen tegen de ziekte van Parkinson. Dit doet hij met behulp van een in Nederland unieke robot en met patiëntencellen. ‘Onze methode is geneticabreed te gebruiken.’

De splinternieuwe robot heeft zijn eigen kamer gekregen op de derde etage van het wis- en natuurkundegebouw op de VU-campus. Professor Peter Heutink, hoofd van de sectie medische genoomanalyse, gaat er de komende jaren mee op zoek naar genetische risicofactoren voor de ziekte van Parkinson. Ontelbaar veel zenuwcellen zal de robot kweken, manipuleren en bestuderen. En dat alles om genetische kennis dienstbaar te maken aan patiënten met deze destructieve aandoening. Eind 2009 ontving Heutink hiervoor één miljoen euro van het Prinses Beatrix Fonds. De ziekte van Parkinson vernietigt hersencellen die dopamine produceren. Daardoor kunnen patiënten steeds slechter bewegen: ze worden stijf, bewegen traag en krijgen last van bevende lichaamsdelen. Na verloop van tijd kunnen ze allerlei psychische klachten krijgen, zoals dementie en psychose.

Denkfout
Tot op heden moeten de 50.000 Nederlandse patiënten het doen met geneesmiddelen die alleen de symptomen bestrijden, bijvoorbeeld door de dopamine in de hersenen aan te vullen. Geen enkele behandeling is gebaseerd op genetica.
In 5 tot 10 procent van de gevallen is de oorzaak bijna geheel genetisch. ‘Voor de helft daarvan hebben we de betrokken genen gevonden’, vertelt Heutink. ‘Bij de overige 90 procent spelen verschillende genetische en omgevingsfactoren een rol. Maar de voorspellende waarde van alle genetische risicofactoren die we voor deze groep hebben gevonden, is nog nihil.’ Kortgeleden ontdekte hij met internationale collega’s vijf nieuwe genetische varianten die de kans op de ziekte vergroten. Ze analyseerden de resultaten van vijf grote genetische studies, die samen bijna 8 miljoen genetische varianten omvatten.

‘Nu moeten 50.000 Nederlandse Parkinsonpatiënten het doen
met geneesmiddelen die alleen de symptomen bestrijden’

‘De denkfout die genetici vaak maken, is dat als ze een gen gevonden hebben, ze ook direct een aangrijpingspunt hebben voor therapie. Maar zo’n gen is daarvoor meestal niet geschikt, bijvoorbeeld omdat het in het hele lichaam voorkomt of omdat het moeilijk is stoffen te ontwerpen die er specifiek op aangrijpen zonder bijverschijnselen.’

Minder tijdrovend
Heutink pakt het daarom anders aan. Hij brengt van reeds gevonden genen het netwerk van genen in kaart waarbinnen die actief zijn. ‘Zo ontdekken we welke genen wel geschikt zijn als aangrijppunt voor therapie. We willen de gevonden genen dus vertalen naar iets dat wél bruikbaar is.’ Daarvoor gebruikt hij een robot die cellen kan kweken en observeren én er proeven mee kan doen (zie kader). ‘De geautomatiseerde celkweek is veel minder tijdrovend, en er zit veel minder variatie in dan in de handmatige. Mensen zijn eigenlijk niet geschikt voor dat soort grootschalig standaardwerk.’
Om goed te kunnen bestuderen hoe cellen reageren op stoffen of op het aan- of uitschakelen van genen, liet hij een automatische fluorescentiemicroscoop inbouwen. ‘De combinatie van de celkweker en deze microscoop is uniek in Nederland. Met onze software maakt de robot bovendien zelf het celkweekschema en kunnen meerdere onderzoekers er tegelijkertijd proeven mee doen.’

Italiaanse cellen
De eerste experimenten zijn achter de rug. ‘In het netwerk van het Parkinson-gen DJ-1 hebben we twee andere genen gevonden die belangrijk zijn voor de overleving van dopamine-neuronen. Met een daarvan maken we binnenkort misschien een stap verder richting de ontwikkeling van een geneesmiddel. Het komende jaar onderzoeken we de netwerken van de Parkinson-genen ‘-synuclein en DJ-1 en een aantal dementiegenen. Wat wij doen is geneticabreed toe te passen.’

De robot kan cellen kweken, observeren én er proeven mee doen

Al doet hij zijn uiterste best om zijn bevindingen snel naar de patiënten te krijgen, hij blijft realistisch: ‘Dit staat nog ver van de kliniek. Maar doordat we focussen op bekende risicogenen en hun netwerk, zoeken we heel gericht naar een aangrijpingspunt voor medicijnen. Dat we patiëntencellen gebruiken is daarbij ook van belang.’
Patiëntencellen? dat is moeilijker dan het lijkt; je kunt geen hersencellen van een patiënt afnemen. ‘Daarom nemen we een stukje huid van de patiënt, zetten de huidcellen om in stamcellen, die we vervolgens in zenuwcellen laten veranderen. Dat is een lastig proces, waarvoor we binnenkort in de leer gaan bij Italiaanse onderzoekers. Tot die tijd gebruiken we cellen die zij gemaakt hebben.’

Crux
Heutink werkt samen met onder andere VUmc-neurologen Philip Scheltens en Henk Berendse, en met professor Guus Smit van moleculaire en cellulaire neurobiologie. Hij reist heel wat af. ‘Als geneticus moet je netwerken leuk vinden’, en ditmaal heeft hij het niet over genen-netwerken. ‘Genetica verbindt veel vakgebieden met elkaar.’
In 2003 kwam hij met zijn Rotterdamse onderzoeksgroep naar Amsterdam en startte de sectie medische genoomanalyse, nu onderdeel van het onderzoeksinstituut Neuroscience Campus Amsterdam. ‘Vroeg in mijn carrière, die ik begon als plantengeneticus, liep ik in het onderzoek naar multifactoriële hersenaandoeningen aan tegen de technische barrières van toen. Daarom richtte ik me sindsdien op de minder complexe aandoeningen. Toen ik bij VUmc weer multifactoriële ziekten, zoals de ziekte van Parkinson, kon onderzoeken, greep ik die uitdaging met beide handen aan. Nu werken we aan de volgende stap: hoe vertaal ik genetische bevindingen beter naar therapie. Je moet je altijd afvragen of je goed bezig bent, en of het beter kan. Halen we alles eruit wat erin zit’ Dat is voor mij de crux van de wetenschap.’

Onderzoek uit de automaat De nieuwe robot kan cellen kweken, experimenten uitvoeren en de resultaten daarvan bekijken. Zodra de automatische celkweker voldoende cellen heeft gekweekt, start de robot het door de onderzoeker geprogrammeerde experiment. Daarvoor wordt gebruik gemaakt van platen met elk 96 kommetjes, vaak zijn er honderden platen nodig. In elk kommetje zitten ongeveer vijfduizend cellen, met fluorescentielabels aan de celonderdelen die de onderzoeker wil kunnen meten. De robot kan in alle kommetjes verschillende stoffen doen die elk een ander gen uitschakelen. De ingebouwde automatische fluorescentiemicroscoop meet aan verschillende parameters tegelijk hoe de cellen daarop reageren. Op die manier kun je onderzoeken welke genen cruciaal zijn voor de cellen onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van reactieve zuurstofverbindingen. De robot kan ook chemische stoffen toevoegen om te zien of ze potentie hebben als medicijn. Het ontwerpen van een experiment en het programmeren van de robot is een tijdrovende klus en duurt soms wel een jaar.

Bron: VUmc homepage
Tekst Sanne Hijlkema
Foto Harry Meijer
Illustratie Maartje Kunen